Terapia genowa na niedobór odporności spowodowany niedoborem deaminazy adenozyny ad 9

Kolejne badanie gen-terapia dla SCID z powodu niedoboru ADA wykorzystywało melfalan do kondycjonowania i osiągnięto regenerację metaboliczną i T-komórkową, ale tylko 0,1% granulocytów niosło gen ADA.22 W naszym badaniu liczba wlewów CD34 + i skuteczność istotne znaczenie ma również transfer genu in vitro. Poprzednie badania genoterapii z dojrzałymi limfocytami30 lub hematopoetycznymi komórkami macierzystymi.17,18,22 wskazywały, że terapia zastępcza enzymem hamuje wzrost transdukowanych komórek ADA. Nasze badanie potwierdza pogląd, że toksyczne środowisko wywołane przez wysoki poziom metabolitów purynowych w czasie wszczepiania komórek macierzystych jest korzystne dla wspierania różnicowej ekspansji komórek skorygowanych genem, szczególnie w liniach limfoidalnych.
Terapia genowa przywróciła prawidłową funkcję odpornościową u pięciu pacjentów i spowodowała znaczną poprawę liczby limfocytów i funkcji u pozostałych pięciu pacjentów, prowadząc do ochrony przed powikłaniami infekcyjnymi. Rekonstytucja limfocytów była znacznie wolniejsza w porównaniu z odzyskiem po przeszczepieniu szpiku kostnego, w tym limfocytami T od donora identycznego z HLA. Ta różnica jest najprawdopodobniej spowodowana czasem potrzebnym do różnicowania komórek T z oczyszczonych komórek macierzystych zawierających wektor. Uważamy, że wczesna interwencja terapią genową u pacjentów z SCID z powodu niedoboru ADA może zmniejszyć ryzyko inwolucji grasicy i że optymalizacja procedury kondycjonowania poprawi wszczepienie i odzyskanie odporności.
Wykazano, że terapia genowa przynosi korzyści pacjentom z SCID związanym z X lub przewlekłą chorobą ziarniniakową, ale wyniki były poważnie ograniczone przez rozwój proliferacji białaczkowej (u 5 z 19 pacjentów z SCID 31, 32 związanym przez X) i klonalną ekspansję komórek mieloidalnych (u 2 pacjentów z przewlekłą chorobą ziarniniakową29). Powikłania te były związane z wstawkami retrowiruso-wektorowymi w pobliżu komórkowych protoonkogenów. Nasza długoterminowa obserwacja i doświadczenie w innych badaniach pacjentów z SCID z powodu niedoboru ADA17,22,33,34 nie wykazały takich powikłań. Jest to zgodne z poliklonalnym wzorcem integracji wektora i repertuaru komórek T oraz brakiem pochyleń in vivo dla potencjalnie niebezpiecznych wstawień.21 (Zobacz Dodatek Aneks do dalszej dyskusji o tym powikłaniu terapii genowej w SCID.)
Podsumowując, można rozważyć terapię genową z warunkowaniem niemięśniotwórczym u wszystkich pacjentów z SCID z powodu niedoboru ADA, u których nie ma identycznego rodzica HLA. Nasze badanie sugeruje, że terapia genowa w połączeniu z odpowiednimi schematami kondycjonowania może być z powodzeniem rozszerzona na leczenie innych chorób wrodzonych związanych z układem krwiotwórczym.
[podobne: gadent rawa mazowiecka, seronil skutki uboczne, ibuvit kolka ]