Terapia genowa na niedobór odporności spowodowany niedoborem deaminazy adenozyny ad 8

Mediana liczby dni hospitalizacji spadła z 45 przed terapią genową do 2 po terapii. Trzy z sześciu infekcji wynikały z bakteriemii związanej z cewnikiem (tab. 2); nie wystąpiły zagrażające życiu infekcje oportunistyczne. Większość pacjentów miała nieprawidłowości w rozwoju neuropsychomotorycznym, które uległy poprawie w okresie obserwacji. Trzech pacjentów miało ubytki słuchu przed terapią genową, która utrzymywała się później. Dyskusja
Stwierdziliśmy, że leczenie SCID z powodu niedoboru ADA za pomocą niemamieloablacyjnej chemioterapii, po której następuje infuzja autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych, które zostały poddane transdukcji za pomocą wektora retrowirusowego z genem ADA, nie jest związane z działaniami niepożądanymi w trakcie mediany okresu obserwacji 4,0 lat. Leczenie dostarcza pacjentowi hematopoetycznych komórek macierzystych, które przechodzą funkcjonalny gen ADA do wszystkich swoich potomstwa. Spośród 10 pacjentów z SCID z powodu niedoboru ADA, którzy byli leczeni w ten sposób, nastąpiło przywrócenie funkcji odpornościowej i ochrona przed ostrą infekcją w 9. Utrzymująca się ekspresja ADA w wielu liniach krwiotwórczych pozwala na detoksyfikację metabolitów purynowych i poprawa rozwoju fizycznego pacjentów.
Wskaźniki umieralności u pacjentów z niedoborem ADA, którzy otrzymują przeszczepy od niezwiązanych i haploidentycznych dawców po cytoredukcji wynoszą odpowiednio 37% i 70 %.6,25 Transplantacja bez warunkowania, z udziałem szpiku rodzica, jest skuteczna w przypadku większości typów SCID, 7, 26 ale tylko połowa pacjentów z niedoborem ADA z SCID podtrzymywała wszczepienie dawcy. W przeciwieństwie do tego nasz protokół zapewnia doskonałe przeżycie bez poważnych komplikacji, takich jak choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi.1,6,8 Ponadto terapia genowa jest odpowiednia dla starszych dzieci z SCID z powodu niedoboru ADA, u których występuje większe ryzyko niepowodzenie i powikłania po transplantacji.6,26 Pacjenci, u których niewielka liczba komórek szpiku kostnego została zebrana lub którzy wcześniej przeszli zmiany chromosomalne w szpiku 27, mogą nie być kandydatami do terapii genowej.
Terapia zastępująca enzymy jest skuteczna u większości pacjentów z niedoborem ADA2, ale często nie udaje się utrzymać liczby limfocytów i funkcji komórek T.10,11,25 Stwierdziliśmy, że terapia genowa ADA poprawia funkcję immunologiczną u pacjentów, którzy nie mieli wystarczającej reaktywności immunologicznej podczas PEG-ADA terapia. Podsumowując, wyniki te wskazują, że wewnątrzkomórkowa ekspresja ADA po transferze genów jest lepsza niż pozakomórkowa detoksyfikacja przez PEG-ADA w umożliwieniu dojrzewania i przeżycia funkcjonalnych limfocytów.
Zastosowanie warunkowania niemięśniowego [18, 28] i wycofanie PEG-ADA były kluczowymi czynnikami w pomyślnym wyniku naszego badania. Wcześniejsze próby terapii genowej SCID z powodu niedoboru ADA, 15-17, które nie obejmowały schematów kondycjonowania, były hamowane przez ograniczone wszczepienie i rekonstytucję immunologiczną. Nasze dane pokazują, że kondycjonowanie nieobiektywowe pozwala na wszczepienie stransdukowanych komórek macierzystych. Kondycjonowanie busulfanem było również stosowane (w dawce 8 mg na kilogram) w protokole terapii genowej w leczeniu przewlekłej choroby ziarniniakowej 29, co spowodowało wszczepienie 10-15% stransdukowanych granulocytów.
[patrz też: zseit olsztyn, samotnia nad wdą, ibuvit kolka ]