Korzyść przestawiania bcl-6

W swoim artykule redakcyjnym na temat artykułu Offita i współpracowników (wydanie z 14 lipca), Kluin2 konkluduje, że intrygujące jest to, że aktywacja genu bcl-6 wydaje się być niekorzystna dla komórek chłoniaka: ruch genu do nowego chromosomu widocznie ogranicza złośliwe zachowanie się guza. Kluin konfrontuje nas z zagadką, ponieważ trudno jest dostrzec, że jakakolwiek niekorzystna mutacja w złośliwej komórce może doprowadzić do klonalnego przerostu tej komórki i jej potomstwa.
Nie ma potrzeby, aby stwierdzić, że bcl-6 hamuje złośliwe zachowanie guza. Genotypowo, rozlane chłoniaki wielkokomórkowe stanowią heterogenną grupę nowotworów; najwyraźniej różne rodzaje uszkodzeń genetycznych prowadzą do tego samego morfologicznego i immunologicznego fenotypu nowotworu. Rozlane chłoniaki wielkokomórkowe również różnią się biologicznie, prawdopodobnie z powodu różnic w genetycznych uszkodzeniach. Mając to na uwadze, moglibyśmy postawić hipotezę, że rozliczne chłoniaki wielkokomórkowe pozbawione aktywacji bcl-6 częściej zawierają inne zmiany genetyczne, które nadają agresywne zachowanie biologiczne niż chłoniaki z aktywowanym bcl-6. Zmodyfikowany w teleologicznej terminologii Kluina, sugerowałoby to, że aktywacja bcl-6 jest niewątpliwie korzystna dla komórek nowotworowych, ale inne aktywacje onkogenu, bardziej powszechne w innych przykładach rozlanego chłoniaka wielkokomórkowego, są jeszcze bardziej korzystne. Tak więc, w porównaniu z guzami pozbawionymi aktywacji bcl-6, te z aktywowanym bcl-6 wydają się mieć względną wadę. W ten sposób powstaje błędne wrażenie, które aktywowało bcl-6 najwyraźniej ogranicza złośliwe zachowanie się guza .
Wolter J. Mooi, MD
Netherlands Cancer Institute, 1066 CX Amsterdam, Holandia
2 Referencje1. Offit K, Lo Coco F, Louie DC, i in. Przegrupowanie genu bcl-6 jako markera prognostycznego w rozlanym chłoniaku wielkokomórkowym. N Engl J Med 1994; 331: 74-80
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Kluin PM. bcl-6 w chłoniaku – uporządkowanie kosza na śmieci. N Engl J Med 1994; 331: 116-118
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają:
Do redakcji: Mooi daje oczywiste, pozornie proste rozwiązanie mojej zagadki dotyczącej rearanżacji bcl-6 w chłoniaku wielkokomórkowym. Po części, kwestia, którą podnosi, jest semantyczna, ponieważ zachowanie in vivo nowotworu i rokowanie dla pacjenta można określić tylko w odniesieniu do tego, co wiadomo o innych nowotworach i innych pacjentach. Moja sugestia, że rearanżacja bcl-6 w chłoniaku z dużych komórek widocznie ogranicza złośliwe zachowanie się guza niekoniecznie odnosi się do wczesnych etapów onkogenezy; może być tak, że przegrupowanie indukuje fenotyp, który hamuje inne zdarzenia genetyczne lub ekspresję innych onkogenów. Alternatywnie, ekspresja genu bcl-6 może bezpośrednio lub pośrednio zwiększyć wrażliwość guza na leki cytotoksyczne.
Kilka argumentów sugeruje, że przegrupowanie bcl-6 ma pozytywny wpływ na rokowanie. W serii Offit i wsp., Pacjenci z chłoniakami wielkokomórkowymi, którzy byli nosicielami przegrupowania bcl-6 mieli doskonałe rokowanie, z przewidywanym czasem przeżycia wynoszącym 91 procent i przewidywaną stopą wolną od choroby 82 procent po 36 miesiącach Ten wynik, niezwykły z powodu bardzo niejednorodnego zaburzenia z wieloma złymi czynnikami prognostycznymi, wskazuje na wspólny czynnik genetyczny.
Mooi sugeruje, że inne nieprawidłowości genetyczne mogą powodować złe rokowanie u pacjentów z chłoniakami wielkokomórkowymi bez zmiany bcl-6. Offit i in. zbadał tę możliwość w odniesieniu do dwóch najpowszechniejszych onkogenów, bcl-2 i myc. Przeorganizowanie tych genów nie było niezależnie związane z rokowaniem. Tak więc, według Mooi, powinny istnieć jeszcze niezidentyfikowane wydarzenia genetyczne. Bastard i wsp.1 stwierdzili, że prawie wszystkie chłoniaki z przegrupowaniem pasma 3q27 miały złożone nieprawidłowości cytogenetyczne. Ogólnie rzecz biorąc, złożone kariotypy wiążą się z niekorzystnym rokowaniem. Chociaż seria Bastard i Offit różnią się, sugeruje to korzystny czynnik prognostyczny w grupie wielkokomórkowych chłoniaków Offita z przegrupowaniem bcl-6.
Nie jest bezprecedensowe proponowanie, że aktywacja onkogenu może powodować pewne wady guza. W chłoniaku Burkitta aktywacja myc przez t (8; 14) jest warunkiem wstępnym dla nowotworzenia; na poziomie komórkowym myc nasila proliferację komórek i blokuje różnicowanie. Z drugiej strony, myc indukuje również apoptozę komórek nowotworowych, co można uznać za wadę.
Philip M. Kluin, MD
University of Leiden, 2300 RC Leiden, Holandia
3 Referencje1. Bastard C, Tilly H, Lenormand B, i in. Translokacje obejmujące pasma 3q27 i regiony genu Ig w chłoniaku nieziarniczym. Blood 1992; 79: 2527-2531
Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Bissonnette RP, Echeverri F, Mahboubi A, Green DR. Apoptotyczna śmierć komórek indukowana przez c-myc jest hamowana przez bcl-2. Nature 1992; 359: 552-554
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Fanidi A, Harrington EA, Evan GI. Współdziałanie interakcji między protoonkogenami c-myc i bcl-2. Nature 1992; 359: 554-556
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Do redakcji: Hipoteza doktora Mooi a jest zgodna z analizą podgrupy 65 nieprawidłowych chłoniaków wielkokomórkowych w naszej serii.1 Złożoność karyotypiczna mierzona jako średnia liczba chromosomów markerowych (M), obliczona jak opisano w innym miejscu, 2 było większe dla grupy o linii zarodkowej bcl-6 (M = 6,1) niż dla grupy z przegrupowaniem bcl-6 (M = 4,4, P = 0,1). Sugeruje to, że grupa zarodkowa bcl-6 mogła mieć dodatkowe nieprawidłowości genetyczne, z których niektóre były związane z postępem i złym wynikiem klinicznym.3
Kenneth Offit, MD
RSK Chaganti, Ph.D.
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nowy Jork, NY 10021
3 Referencje1. Offit K, Lo Coco F, Louie DC, i in. Przegrupowanie genu bcl-6 jako markera prognostycznego w rozlanym chłoniaku wielkokomórkowym. N Engl J Med 1994; 331: 74-80
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Offit K, Jhanwar SC, Ladanyi M, Filippa DA, Chaganti RS. Analiza cytogenetyczna 434 kolejno ustalonych próbek chłoniaka nieziarniczego: korelacje pomiędzy nawracającymi aberracjami, histologią i ekspozycją na leczenie cytotoksyczne. Genes Chromosomes Cancer 1991; 3: 189-201
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Offit K, Chaganti RS. Aberracje chromosomalne w chłoniaku nieziarniczym: korelacje biologiczne i kliniczne. Hematol Oncol Clin North Am 1991; 5: 853-869
Web of Science MedlineGoogle Scholar
[przypisy: forskolina skutki uboczne, poradni zdrowia psychicznego, lekarz rodzinny słowackiego ]