Nietypowy zespół hemolityczno-mocznicowy jest chorobą o niekontrolowanej aktywacji dopełniacza związaną z wysoką śmiertelnością, a większość przypadków przechodzi do schyłkowej niewydolności nerek.1 Około 50% pacjentów z tym zespołem ma mutacje w genach kodujących białka dopełniacza.2 Hamowanie dopełniacza został zasugerowany w leczeniu atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego, 3 ale obecnie brak danych dotyczących tej opcji leczenia. Opisujemy przypadek atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego, któremu skutecznie leczono ekulizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne, które blokuje aktywność dopełniacza przez cięcie białka dopełniacza C5, zapobiegając w ten sposób wytwarzaniu peptydu zapalnego C5a i kompleksu cytotoksycznego , C5b-9. Ekulizumab został zatwierdzony do leczenia napadowej nocnej hemoglobinurii.4
Schyłkowa niewydolność nerek spowodowana atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym u kobiety w wieku 25 lat. W wieku 30 lat, po 5 latach poddawania się dializie, otrzymała przeszczep nerki ze zwłok. Pięć tygodni po transplantacji wystąpił nawrót atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego, który doprowadził do utraty funkcji przeszczepu pomimo 18 wymian plazmowych. Pacjentkę poddano dializie przez kolejne 7 lat, aż do czasu, gdy w 37. roku życia otrzymała drugi przeszczep martwicy. Sześć tygodni po drugiej transplantacji ponownie wystąpił atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy. Początek atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego mógł być związany z dodatkowym zastosowaniem takrolimusu, który pacjent otrzymał po trzech epizodach odrzucenia komórkowego.
Ryc. 1. Ryc. 1. Patologiczne ustalenia i wartości laboratoryjne. W panelu A, barwienie trichromem elastycznym Massona wykazuje mikroangiopatię zakrzepową z licznymi erytrocytami wewnątrzpochodnymi. Wstawka pokazuje powiększenie obszaru z fragmentami czerwonych krwinek. W panelu B barwienie hematoksyliną i eozyną pokazuje mikromaciemie hialinowe, które zamykają kapilary kłębuszkowe (groty strzałek). W panelu C, barwienie immunologiczne dla białka dopełniacza C4d było dodatnie w kapilarach kłębuszkowych i tętnicach przedklomerowych (grot strzałki), wskazując na aktywację układu dopełniacza. Barwienie C4d kapilar okołooczodołowych (PTC), wskaźnik odrzucenia humoralnego, było ujemne. Panel D pokazuje przebieg w czasie liczby płytek krwi i wartości laboratoryjne stosowane do określenia występowania hemolizy u pacjenta, który przeszedł przeszczep nerki (ekulizumab podawano w 0 dniu). W przypadku zdiagnozowania atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (strzałka), takrolimus przerwano i przeprowadzono czterokrotną wymianę osocza (pionowe czarne słupki wskazują na leczenie). Pomimo tego leczenia zaostrzono nietypowy zespół hemolityczno-mocznicowy, o czym świadczy postępujący spadek liczby płytek krwi do 35 000 na milimetr sześcienny oraz pogorszenie czynności przeszczepu wskazujące na wzrost poziomu kreatyniny do 1,5 mg na decylitr. Podawano pojedynczą dawkę 600 mg ekulizumabu (strzałka), a pomiary całkowitej aktywności dopełniacza (dane nie pokazane) wykazały, że ekulizumab całkowicie blokował układ dopełniacza. Po leczeniu ekulizumabem poziomy haptoglobiny znormalizowały się po 8 dniach, liczba płytek krwi wzrosła, a poziom kreatyniny zmalał, co wskazuje na przywrócenie funkcji przeszczepu.
Analiza genetyczna ujawniła nową heterozygotyczną mutację missense w eksonie 10, kodonie 475 (Y475S), genu kodującego czynnik dopełniacza H. Ta mutacja missense prowadzi do substytucji seryny przez tyrozynę, która należy do wysoce konserwatywnych reszt czynnika H sekwencja białkowa; ta sekwencja może być odpowiedzialna za obserwowane zmniejszenie poziomu czynnika H w osoczu do 180 .g na mililitr (normalny zakres, 284 do 528). Ponadto wykryliśmy homozygotyczną delecję zawierającą co najmniej ekson 2 w genie CFHR1. 5 Nie wykryto mutacji w genach MCP lub CFI. W biopsji przeszczepu stwierdzono mikroangiopatię zakrzepową (ryc. 1A do 1C).
Ponieważ nawracający atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy prowadzi do utraty przeszczepu u ponad 90% pacjentów, zdecydowaliśmy się podać pojedynczą dawkę 600 mg ekulizumabu po czynności nerek pogorszonej u tego pacjenta pomimo czterech wymian plazmy. Po podaniu ekulizumabu całkowita aktywność dopełniacza została całkowicie zablokowana, hemoliza ustąpiła, a funkcja przeszczepu powróciła do zdrowia (Figura 1D). Funkcja przeszczepu nerki pacjenta była stabilna przez 8 miesięcy.
Wyniki te pokazują pozytywny wpływ hamowania dopełniacza na przebieg atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego u naszego pacjenta i, naszym zdaniem, zastosowanie ekulizumabu w nietypowym zespole hemolityczno-mocznicowym uzasadnia dalsze badania.
Jens Nürnberger, MD
Thomas Philipp, MD
Oliver Witzke, MD
Anabelle Opazo Saez, Ph.D.
Udo Vester, MD
Hideo Andreas Baba, MD
Andreas Kribben, MD
Uniwersytet Duisburg-Essen, 45122 Essen, Niemcy
Jeny. -due.de
Lothar Bernd Zimmerhackl, MD, Ph.D.
Andreas R. Janecke, MD
Uniwersytet Medyczny w Innsbrucku, A-6020 Innsbruck, Austria
Mato Nagel, MD
Centrum Nefrologii i Zaburzeń Metabolicznych, 02943 Weisswasser, Niemcy
Michael Kirschfink, DVM, MD
Uniwersytet w Heidelbergu, 69120 Heidelberg, Niemcy
Dr Nürnberger zgłasza otrzymywanie opłat za wykłady od Novartis i Roche; Dr Witzke, doradztwo i opłaty za wykłady od Novartis i Roche oraz opłaty za wykłady od Astellas i Wyeth; Dr Zimmerhackl, udziela wsparcia od Baxtera i Novartisa oraz pobiera opłaty za wykłady od Novartis i Roche; oraz dr Kribben, doradztwo i opłaty za wykłady od Novartis and Roche oraz opłaty za wykłady od Astellas. Nie zgłoszono żadnego innego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem.
Ten artykuł (10.1056 / NEJMc0808527) został ostatnio zaktualizowany 3 czerwca 2009 r. O godzinie.
5 Referencje1. Ariceta G, Besbas N, Johnson S, i in. Wytyczne dotyczące badań i początkowej terapii zespołu hemolityczno-mocznicowego z ujemną biegunką. Pediatr Nephrol 2008 18 września (Epub przed drukiem).
2. Caprioli J, Noris M, Brioschi S, i in. Genetyka HUS: wpływ mutacji MCP, CFH i IF na obraz kliniczny, odpowiedź na leczenie i wyniki. Blood 2006; 108: 1267-1279
Crossref Web of Science Medline
3. Brązowy KM, Sacks SH, Sheerin NS Mechanizmy choroby: układ dopełniacza w uszkodzeniu nerek – nowe sposoby patrzenia na starego wroga. Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3: 277-286
Crossref Web of Science Medline
4. Hillmen P, Hall C, Marsh JCW, i in. Wpływ ekulizumabu na wymagania hemolizy i transfuzji u pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią. N Engl J Med 2004; 350: 552-559
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
5. Zipfel PF, Edey M, Heinen S, i in. Delecja genów związanych z czynnikiem dopełniacza H-CFHR1 i CFHR3 jest związana z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym. PLoS Genet 2007; 3: e41-e41
[podobne: przychodnia chrobrego poznań, poradnia psychologiczna kraków, fizjoterapia w ortopedii ]