Delecja IKZF1 i rokowanie w ostrej białaczce limfoblastycznej

Pomimo najlepszej obecnie terapii, u 20% dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) występuje nawrót. Ostatnie analizy genomewidów zidentyfikowały wysoką częstość występowania nieprawidłowości liczby kopii DNA w WSZYSTKIM, ale prognozy tych anomalii nie zostały określone. Metody
Przebadaliśmy kohortę 221 dzieci z ALL wysokiego ryzyka komórek progenitorowych ALL z użyciem mikromacierzy z pojedynczym nukleotydem i polimorfizmem, profilowaniem transkrypcji i ponownym sekwencjonowaniem próbek uzyskanych podczas diagnozy. Dzieci z rozpoznanymi WSZYSTKIMI podtypami wysokiego ryzyka (tj. BCR-ABL1-dodatni ALL, hipodiploidalny ALL i ALL u niemowląt) zostały wykluczone z tej kohorty. Nieprawidłowość liczby kopii została zidentyfikowana jako predyktor złego wyniku, a następnie została przebadana w niezależnej kohorcie walidacyjnej 258 pacjentów z ALL komórek progenitorowych z limfocytów B.
Wyniki
Zidentyfikowano ponad 50 powtarzających się nieprawidłowości liczby kopii, najczęściej z udziałem genów kodujących regulatory rozwoju limfocytów B (u 66,8% pacjentów w pierwotnej kohorcie); PAX5 był zaangażowany w 31,7%, a IKZF1 u 28,6% pacjentów. Używając nieprawidłowości liczby kopii, zidentyfikowaliśmy predyktor złego wyniku, który został zwalidowany w niezależnej kohorcie walidacyjnej. Ten czynnik prognostyczny był silnie związany ze zmianą IKZF1, genu, który koduje czynnik transkrypcyjny limfatyczny IKAROS. Sygnatura ekspresji genu w grupie pacjentów ze słabym wynikiem ujawniła zwiększoną ekspresję hematopoetycznych genów komórek macierzystych i zmniejszoną ekspresję genów linii komórek B, i była podobna do sygnatury BCR-ABL1-pozytywnej ALL, innej podtyp wysokiego ryzyka ALL z wysoką częstotliwością usuwania IKZF1.
Wnioski
Genetyczna zmiana IKZF1 jest związana z bardzo słabym wynikiem ALL w limfocytach B progenitorowych.
Wprowadzenie
Wskaźnik wyleczalności u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) przekracza obecnie 80%, ale obecne terapie mają znaczące działanie toksyczne, a do 20% pacjentów z ALL ma nawrót po początkowej terapii.2 Ryzykowanie stratyfikacji w komórce progenitorowej B ALL opiera się na kilku powtarzających się nieprawidłowościach chromosomowych, w tym hiperdiploidii, hipodiploidii, translokacjach t (12; 21) (ETV6-RUNX1), t (9; 22) (BCR-ABL1) i t (1; 19) (TCF3 -PBX1) i rearanżacja genu białaczki mieszanej (MLL). Niepowodzenie leczenia jest powszechne w przegrupowaniu BCR-ABL1 i allelu zmienionym MLL, ale nawrót występuje we wszystkich podtypach. Ponadto biologiczna podstawa oporności na leczenie w ALL jest słabo poznana.
Niedawne analizy antygenów DNA o liczbie kopii wskazują na liczne powtarzające się zmiany genetyczne w ALL.3-6. Mutacje genów kodujących regulatory transkrypcji rozwoju limfocytów B, w tym PAX5, EBF1 i IKZF1, występują u ponad 40% pacjentów z B -cell-progenitor ALL.3 Delecja IKZF1, która koduje limfatyczny czynnik transkrypcyjny IKAROS, jest bardzo częstym zjawiskiem w ALL ALL BCR-ABL1 i przy postępującej przewlekłej białaczce szpikowej do przełomu blastycznego 5. Inne nieprawidłowości liczby kopii obejmują supresory nowotworowe i regulatory cyklu komórkowego (np. CDKN2A / B, RB1, PTEN i ETV6), regulatory apoptozy (BTG1), geny receptorów lekowych (NR3C1 i NR3C2) i cząsteczki sygnalizujące limfocyty (BTLA i CD200) .3
Opieramy o badaniu nieprawidłowości liczby kopii u 221 dzieci z ALL wysokiego ryzyka
[przypisy: zseit olsztyn, radosław popłonikowski, teleskop kostrzyn ]