Rozwój wszystkich linii limfoidalnych wymaga IKAROS26, a u myszy heterozygotycznych pod względem dominującej negatywnej mutacji Ikzf1 rozwija się agresywna choroba hematopoetyczna linii T. 27 Ikzf1 jest również powszechnym celem integracji w badaniach retrowirusowej mutagenezy u myszy.28 Alternatywne transkrypty IKAROS wykryto w prawidłowych komórkach hematopoetycznych i blaszkach białaczkowych.25 Izoformy pozbawione większości lub wszystkich N-końcowych palców cynku mają osłabioną zdolność wiązania DNA, ale zachowują zdolność do ulegania homodimeryzacji i heterodimeryzacji, a zatem działają jako dominanty. negatywne inhibitory IKAROS.29 Wcześniejsze badania wykazały ekspresję tych nieprawidłowych izoform IKAROS w ALL.25. Ostatnio donoszono o bardzo częstej delecji IKZF1 w BLC-ABL1-dodatnim ALL i limfatycznym przełomie blastycznym przewlekłej białaczki szpikowej, co sugeruje, że zaburzenie IKAROS jest kluczowym wydarzeniem w patogenezie i progresji białaczki BCR-ABL1.5 Ponadto stwierdzono całkowitą korelację między rozmiarem delecji genomowej a ekspresją nieprawidłowych izoform IKAROS.5 Na przykład wszyscy pacjenci wykazujący dominującą ujemną izoformę Ik6 , w którym brakuje kodu kodującego egzony od 3 do 6 i wszystkie N-końcowe palce cynku, miały delecje genomowe eksonów od 3 do 6,5
Niniejsze badanie pokazuje, że zmiany IKZF1 występują u znacznej części pacjentów z ALL BCR-ABL-progenitor ALL, głównie u pacjentów bez innych częstych nawrotowych nieprawidłowości cytogenetycznych (38,8% pacjentów w pierwotnej kohorcie i 22,8% pacjenci w kohorcie walidacyjnej z prawidłowymi lub różnymi nieprawidłowościami kariotypowymi mieli zmiany IKZF1). Podobnie jak w ALL ALL BCR-ABL1, delecje IKZF1 obejmowały całe locus lub zestawy eksonów, i przewiduje się, że skutkują one albo haploinsuficiency albo ekspresją dominujących-ujemnych izoform IKAROS. Ponadto, zidentyfikowaliśmy mutacje sekwencji IKZF1 w ALL, które według przewidywań spowodują utratę normalnej funkcji IKAROS lub ekspresję nowej izoformy dominującej-negatywnej, G158S.
Korzystając z analizy wzbogacania zestawu genów, stwierdziliśmy wzbogacenie krwiotwórczych genów komórek macierzystych i progenitorowych oraz brak ekspresji genów limfocytów B u pacjentów z ALL, u których wynik był słaby. To odkrycie jest zgodne z wymaganiem dla IKAROS w rozwoju chłonnym26 i wykazaniem, że ekspresja dominujących negatywnych izoform IKAROS upośledza różnicowanie limfocytów B.30 Łącznie dane te sugerują, że osłabienie normalnej aktywności IKAROS i powstały blok w dojrzewaniu limfocytów czynią komórki białaczkowe stosunkowo odporny na eradykację przez chemioterapię. Konsekwencje kliniczne wzbogacania genów, które są charakterystyczne dla komórek inicjujących białaczkę lub komórek macierzystych, w tym ich naturalnych mechanizmów oporności na leki, pozostają jeszcze nieokreślone.
Nie znaleźliśmy związku między wynikiem klinicznym a obszernie przebadanymi loci, takimi jak status CDKN2A / B 32,33 lub PAX5, pomimo stwierdzenia, że zmiany PAX5 były najczęstszymi zmianami w szlaku różnicowania komórek B w obu kohortach. Zmiany w PAX5 mogą być ważne przy ustalaniu klonu białaczkowego, podczas gdy zmiany IKZF1 mogą również przyczyniać się do oporności na chemioterapię To odkrycie jest potwierdzone przez ostatnie dane pokazujące, że zmiany IKZF1 pojawiają się również jako nowe zmiany genetyczne w czasie nawrotu w ALL.34 Podsumowując, zidentyfikowaliśmy związek między zmianami IKZF1 a klinicznym wynikiem w ALL komórek progenitorowych B w dzieciństwie . Zintegrowana analiza genomu sugeruje, że IKZF1 przyczynia się bezpośrednio do oporności na leczenie w ALL. Wyniki te stanowią uzasadnienie integracji statusu IKZF1 w ocenie pacjentów z ALL.
[hasła pokrewne: toczen ukladowy, sztuczne łzy bez konserwantów, gadent rawa mazowiecka ]
Comments are closed.
Powiązane tematy z artykułem: gadent rawa mazowiecka sztuczne łzy bez konserwantów toczen ukladowy
Istotne znaczenie mają tu metabolity wtórne
Article marked with the noticed of: fitamina[…]
Nie bardzo zrozumialem zasade tego
[..] Blog oznaczyl uzycie nastepujacego fragmentu wybielanie zębów Warszawa[…]
Mi lekarz zalecił zmianę diety i stosowanie dużo antyoksydantów, polecił wyciąg z modrzewia dahurskiego z witaminą c oraz więcej ruchu
[..] Cytowany fragment: stomatolog zielona góra[…]
to nie jabłka, ażeby można je było spożywać w dowolnej ilości